Il romanzo si compone fondamentalmente di due parti: la prima è una saga famigliare che racconta la storia della famiglia greca della protagonista Calliope, a partire dal villaggio d’origine fino a Detroit, e successivamente in varie vicende americane, fino all’acquisto, da parte di Milton, padre di Calliope, di Middlesex, una casa molto moderna e avanzata dal punto di vista architettonico. Dal capitolo intitolato alla nuova casa si sviluppa in profondità la seconda parte, cioè la vicenda personale, psicologica e sessuale, di Calliope, che scoprirà traumaticamente di essere un individuo intersessuale, un ermafrodito. Insomma, dalla saga famigliare si passa al trattato sessual-ginecologico. Verso la fine di questa seconda parte, in un inciso da romanzo giallo, l’autore decide di far morire Milton in modo quanto meno fantasioso.
I punti di forza dell’opera sono, a parte l’aspetto etnografico, la descrizione di quell’ombelico della peggior faccia dell’industrializzazione che è stato Detroit, e i ritratti psicologici dei vari personaggi, sempre molto ben delineati e mai banali. Il punto debole va fatto risalire al solito vizio di fondo: concepire la scrittura come un mestiere e non come una vocazione, insomma si avverte chiaramente la costruzione a tavolino, anche se sofisticata, e, soprattutto nella seconda parte, la mancanza di autentica ispirazione. Le parti migliori del romanzo si trovano nella descrizione delle vicissitudini degli immigrati greci a contatto con la realtà americana, e della loro faticosa omologazione culturale. L’autore, per rendere più interessante questo percorso di omologazione etnico-sociologica vi ha voluto sovrapporre un altro tipo di omologazione, quella di un “diverso” che deve fare i conti con la propria diversità, per poi trovare una sua dimensione esistenziale. Ma questo cosa ha a che fare con i problemi degli immigrati?